Philippines, 1999. Un squelette hautement radioactif est découvert dans l'effondrement d'une mine d'uranium. Deux chercheurs, docteur Serizawa et son assistante Vivienne Graham, débarquent sur le site. Ils découvrent que quelque chose s'est extrait d'un cocon fossilisé pour gagner l'océan.

Japon, au même moment. Joe et Sandra Brody vivent avec leur fils, Ford, dans la région de Tokyo. Le couple d'américains travaille dans la centrale nucléaire de Janjira. Depuis quelque temps, des secousses sismiques anormales sont détectées par les appareils. Joe est inquiet car l'épicentre se déplace. Il sait que l'anomalie est sur le point de se répéter, cette fois à une plus forte intensité, mais les responsables ne veulent pas en entendre parler. Comme prévu, une énorme secousse fait vaciller la centrale et cause une fuite dans le réacteur. Dans la panique, Joe doit faire face à une difficile décision, celle de condamner les portes blindées alors que son épouse est de l'autre coté. L'installation s'effondre.

De nos jours. Joe est obsédé par ce qui s'est passé. Ford est devenu Lieutenant dans l'US Navy et a fondé sa propre famille à San Francisco. Mais Joe parvient à persuader son fils de retourner sur les lieux du drame, à Janjira, pour réunir les éléments qui pourraient prouver ses théories. Mais alors qu'ils s'aventurent dans les ruines de l'ancien village ouvrier, ils sont arrêtés par les agents du gouvernement. Ils découvrent une terrible vérité : quinze ans plus tôt, "quelque chose" s'est nourri des radiations de la centrale, une force destructrice surgie du fond des âges. Depuis tout ce temps, la bête était au repos dans une énorme chrysalide sous étroite surveillance par l'organisation Monarch et le docteur Serizawa. Elle est aujourd'hui prête à s'extirper de son cocon, en générant d'importantes impulsions électromagnétiques. Serizawa tente de la tuer, mais le MUTO (Massive Unidentified Terrestrial Organism ou Mutant Ultime Terrestre d'Origine inconnu en VF) prend son envol après avoir détruit la base. Joe décède de ses blessures, et avec lui toutes ses recherches.

Serizawa explique à Ford que des créatures se nourrissaient autrefois de radiations naturelles, bien avant l’apparition de l’Homme. Il y a des milliers d'années, elles ont été obligées de s'enfouir dans les profondeurs du monde pour survivre. Mais en 1954, elles ont été réveillées par les activités du premier sous-marin à propulsion nucléaire, le USS Nautilus (SSN-571). L'un de ces monstres, Godzilla, est un « alpha prédateur », une force de la nature dont le rôle est de chasser les MUTO pour restaurer l'équilibre. Ford révèle aux scientifiques que son père avait découvert une forme d'écholocation dans les secousses. Serizawa découvre avec horreur que le MUTO communique effectivement avec un autre individu de son espèce, une femelle, deux fois plus grosse, localisée aux États-Unis dans le désert du Nevada. La femelle détruit Las Vegas et se dirige vers la mer. L'Amiral Stenz et le capitaine Hampton, de la marine américaine, reçoivent l'ordre de mener les opérations pour défendre la côte Ouest.

Entre temps, le mâle s'en prend à un sous-marin russe au large d'Hawaï. Le navire est retrouvé dans la jungle d'Honolulu. L'armée tente de tuer la créature insectoïde, mais cette dernière leur échappe pour attaquer l'aéroport. Godzilla débarque dans une gigantesque vague déferlante et affronte le MUTO sur le tarmac. Ce dernier s'échappe une nouvelle fois, et Godzilla le poursuit. Il devient clair que les adversaires convergent vers San Francisco, où se dirige également la gigantesque femelle. L'Amiral Stenz et Serizawa ne partagent pas la même vision de la situation. Le docteur Serizawa déplore l'arrogance de l'humanité qui croit que la nature est sous son contrôle, et tient à ce que l'armée laisse les monstres s'affronter selon le cours naturel des choses. Stenz se moque du discours environnementaliste, et pense résoudre le problème par une frappe nucléaire.